本文转自【iNature】公众号
颅面结构异常，尤其是下颌不对称（MA），日益被认为是导致颌面疼痛和情绪并发症的关键因素，尽管其潜在的神经机制尚不清楚。
2025年9月24日，第四军医大学黄静、第四军医大学口腔医学院金作林、第四军医大学Fan Ze共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Synaptic Dysfunction in the Anterior Cingulate Cortex Underlies Pain-Anxiety Comorbidity in a Mandibular Asymmetry Mouse Model”的研究论文。该研究旨在开发一个临床前MA模型，以探究颅面结构缺陷与神经行为功能障碍之间的动态相互作用。
纵向行为表型分析（包括纤毛机械刺激针实验以及开放场和高架十字迷宫测试）揭示了进行性感觉过敏和焦虑样行为，计算行为学分析则揭示了自然行为中细微但持续的改变。全脑活动图谱揭示了前扣带皮层（ACC）的过度激活，而多组学分析揭示了该区域内细胞类型特异性的转录变化和突触重组。功能研究（包括稀疏标记、电生理学、蛋白质印迹和化学遗传学）表明，ACC调节同时调节疼痛和焦虑。这些发现确立了结构性颅面缺陷与适应不良的神经回路重塑之间的因果关系，其中ACC正逐渐成为关键的治疗靶点。该研究为理解解剖异常如何转化为持续性神经功能障碍提供了一个全面的框架，并为基于机制的干预提供了新的途径。
展开剩余75%颞下颌关节紊乱病 (TMDs) 的特点是颌关节疼痛、咔哒声或爆裂声以及下颌运动受限，通常会发展为慢性疼痛和多系统功能障碍，包括头痛、颈部疼痛和情绪障碍，例如焦虑和抑郁。尽管 TMDs 的感觉和情绪合并症会显著降低生活质量，但这些功能障碍背后的神经生物学机制仍不清楚，阻碍了靶向治疗的发展。颅面结构异常，尤其是牙颌面或 MA，可能是 TMD s的一个关键潜在病因。MA 经常与 TMD 相关病变共存，包括髁突形态异常、关节盘移位和慢性颞下颌关节 (TMJ) 炎症。这些结构偏差通过三叉神经激活诱导持续的伤害感受信号，这可能驱动疼痛处理回路的中枢敏化和神经可塑性重塑。至关重要的是，MA引起的慢性疼痛与情绪调节系统双向相互作用；长时间的伤害性输入会改变边缘系统和皮质区域的功能连接，而应激引起的交感神经亢进会加剧咀嚼肌紧张和疼痛感知，从而形成生理和心理功能障碍的恶性循环。这种恶性循环凸显了探究连接结构性颅面缺陷与疼痛-情绪共病的神经机制的紧迫性。
随着颌面-脑轴研究的不断增多，中枢神经系统在颌面疾病中的作用变得至关重要。在颞下颌关节紊乱症 (TMD) 患者中，关节损伤或炎症会激活伤害性感受器，产生疼痛信号，并通过三叉神经传递至中枢神经系统。长期外周伤害性输入可诱导中枢敏化，增强疼痛处理回路的反应性，降低痛阈值，从而促进疼痛从急性向慢性的转变。同时，慢性疼痛会驱动大脑结构和功能重塑，包括情感和躯体感觉网络的异常连接。例如，针对颞下颌关节紊乱症 (TMDs) 患者的功能性磁共振成像研究显示，ACC（前扣带皮层，在艾伦参考图谱中也称为 ACA）、背外侧前额叶皮层和岛叶区域之间的过度活跃和通讯中断，而这些区域对于疼痛-情绪整合和认知控制至关重要。这种失调在临床上表现为疼痛感知增强、焦虑和抑郁，进而加剧 TMD 的病理生理。负面情绪会激活交感神经通路，从而增加咀嚼肌张力和疼痛敏感性，而疼痛会进一步加剧情绪困扰，并形成自我强化的反馈回路。尽管取得了这些进展，ACC 作为 TMD 相关疼痛-情绪共病的枢纽的作用仍未得到充分探索，尤其是在结构性颅面畸形（例如多发性颅颌面畸形）的背景下。此外，尚无临床前研究将MA与纵向疼痛-情绪动力学和全脑回路改变联系起来，这导致我们对这些病理发生方式和时间的理解存在重大空白。
该研究旨在建立MA小鼠模型，系统地研究TMD相关的感觉和情绪病理生理学。多个时间点的纵向行为分析揭示了面部机械性异常疼痛和焦虑样行为的不同阶段。在症状高峰期，基于深度学习的自发行为定量分析生成了MA诱导异常的高分辨率行为学特征。使用荧光微光学切片断层扫描（fMOST）和FOS追踪进行的全脑映射显示ACC是MA诱导神经元激活的关键枢纽。随后对ACC进行的单细胞和空间转录组分析揭示了分子和细胞重编程事件，超微结构和电生理学研究证明了MA驱动的突触可塑性改变。至关重要的是，化学遗传学调控ACC活性可同时改善疼痛和焦虑表型，从而验证其功能中心性。该研究整合多组学、环路水平和行为学方法，不仅阐明了ACC依赖性机制，将牙颌结构异常与慢性疼痛-情绪共病联系起来，还为TMD的精准神经调控建立了转化路线图。
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